当代医学发表论文
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当代医学发表论文篇1
炎症中质子感知G蛋白偶联受体的调节效果
1 概述
在炎症情况下，由于缺氧产生乳酸导致无氧糖酵解，从而产生细胞外酸化[1].有报道在哮喘合并感染的患者中，气道的pH值维持在5.2到7.1,其严重程度与皮质类固醇治疗直接相关[2,3].也有类似的报告，在类风湿性关节炎、动脉粥样硬化病变[4]及肿瘤[5]患者的细胞外酸化，可调节不同类型的广泛的促炎和抗炎反应过程，从而加剧或改善炎症及其相关疾病的发展[1,3,6,7].炎症细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞等，细胞外酸化诱导炎性细胞表达或产生环氧酶(COX)、前列腺素(PGs)、细胞因子及趋化因子等。但是，细胞外的质子感知的传感机制很大程度上是未知的。质子感知机制的其中之一是质子感知能力即瞬时受体电位V1(TRPV1)，它是一种可穿透的钙离子通道[8-10],另一个质子感知家族通道是酸离子通道(ASICs)，包括ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC3和ASIC4.ASICs是不依赖电压通道,主要调控Na+[11-12].这些质子感知通道主要在外周感觉神经元和中间神经元表达，参与痛觉过敏、突触可塑性和神经损伤的生理和病理生理过程[8,10].因此，在严重的炎性疾病中，如哮喘、关节炎、肿瘤等合并感染时，酸中毒引起疼痛和痛觉过敏，主要由质子感知通道TRPV1和/或ASICs介导。
总之，质子感知受体GPCRs表达是一个广泛的细胞转换信号，通过heterotrimeric蛋白质介导，可以预期不同的炎症反应表现。
2 质子感知G蛋白偶联受体
最近的研究表明，G蛋白偶联受体(GPCRs)包括卵巢癌G蛋白偶联受体1(Gprotein-coupledreceptor1,OGR1)、G蛋白偶联受体4(Gprotein-coupledreceptor4,GPR4)、T细胞死亡偶联基因8(T-celldeath-associatedgene8,TDAG8)和诱导细胞停滞于G2/M期的G蛋白偶联受体G2A(fromG2accumulation)等4种受体，统称为OGR1亚家族受体，通过细胞活动G蛋白[1]参与刺激多种细胞外的质子，这种受体家族不仅表达在神经元，也表达在非神经元细胞。OGR1-familyGPCRsOGR1亚家族的配体包括溶血卵磷脂(lysophosphatidylcholine,LPC)、鞘氨醇磷脂酰胆碱(sphingosylphosphorylcholine,SPC)以及半乳糖苷鞘氨醇(D-galactosyl-β-1,1'sphingosine,psychosine)[1].LPC、SPC及psychosine是体内重要的脂质小分子，有着广泛而重要的病理生理作用，LPC可以致动脉粥样硬化，提高前炎症分子诸如黏附分子及细胞因子的表达，SPC具有刺激血管新生等重要功能。OGR1亚家族具有对质子敏感的特性，而在一些病理条件下，也常常伴随着组织酸化过程，如在炎症、缺血和肿瘤组织中，pH可以降低至6.1以下。目前该亚家族的研究领域还相对比较局限，其功能方面的研究还需广泛而深入的展开。
Ludwig等第一个发现OGR1和GPR4细胞外质子和感知耦合Gq/11和Gs蛋白质，分别激活磷脂酶C(PLC)/Ca2+和腺苷酸环化酶(cAMP)的信号通路，另外一些人也发现TDAG8同样感知细胞外的质子，激活cAMP的信号通路。因此，OGR1、GPR4和TDAG8通常是与PLC/Ca2+和cAMP信号通道耦合，通过Gq/11蛋白质，主要通过Gs-蛋白/cAMP,G12/13-蛋白/Rho和Gq-蛋白/磷脂酶C等信号途径，介导[Ca2+]动员，激活ERK和Rho,与细胞的迁移和增殖有关。
OGR1-家族GPCRs在中性或弱酸(pH值6~8)表达是通过组氨酸残基[1].另一方面，TRPV1感知相对强的酸性环境(pH值4~5)，通过细胞外谷氨酸通道[9],通过天冬氨酸ASICs感知细胞外环境(pH值4~7)变化[11],因此，质子感知G蛋白偶联受体是通过TRPV1和ASICs感知生理或弱酸性pH值来表达的。G2A是通过广泛的免疫调节细胞表达，包括巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞、T和B淋巴细胞，调控细胞周期、增殖、免疫及肿瘤形成，这说明在免疫中起着重要的作用。G2A还有一个组氨酸残基,这似乎说明对质子传感是至关重要的。然而，与其他3个质子感知受体相比，G2A对pH值的敏感性较弱。研究发现，它们是通过受体的胞外结构域中的组氨酸(His)残基来识别并接受质子的[13].
由于细胞内的其他因子与这些受体的相互作用，OGR1亚家族受体在不同细胞或同一种细胞的不同阶段发挥着不同的作用。Ludwig等[13]认为在碱性pH条件下，组氨酸残基之间的氢键能够稳定受体的非活性状态，在酸性pH条件下，质子对氢键的破坏作用能够诱导受体分子结构向活性构象转变，并使之与G蛋白偶联以启动一系列的下游信号反应。
3 巨噬细胞和中性粒细胞
MA.west与EJ.Hanly证实在腹腔镜手术中，在腹部注入二氧化碳可导致手术创伤减少，因为在腹部注入二氧化碳可减少引起败血症的脂多糖(LPS)的产生，从而可降低动物死亡率。腹腔注入二氧化碳或腹膜灌洗酸可增加血清白介素(IL)-10和降低血清肿瘤坏死因子(TNF-α)水平，两者可调节LPS的改变。这些结果说明腹腔镜手术后通过腹膜细胞酸化降低炎症反应发生。细胞外酸化抑制LPS-induced炎性细胞因子的产生与NF-κB的抑制,证明细胞外有巨噬细胞的表达，细胞内及细胞外酸化可减弱炎症反应，然而，确切的酸化抑制炎性细胞因子产生的机制仍然不能明确。
细胞外酸化也已被证明能够在巨噬细胞中刺激吞噬作用，Park等人发现,酸性环境可调节stabilin-1的表达,因此能提高巨噬细胞噬菌作用的能力。Stabilin-1证实是噬菌作用的受体，参与凋亡和吞噬衰老细胞，吞噬作用与表面分子的表达有关,如CD80和CD86.在巨噬细胞，ASIC1和ASIC3至少部分表达，可能调节酸性外环境刺激内吞作用和成熟的巨噬细胞。
Murata等人最近证明，酸性pH值抑制fMLPC5a-inducedO2-的产生，类似于在巨噬细胞、中性粒细胞中TDAG8也表达,酸性pH值增加cAMP的数量。这些数据表明,TDAG8可能部分调整,细胞外酸化诱导通过cAMP/PKA产生的O2-.因此,TDAG8联合抗炎信号通路在巨噬细胞和中性粒细胞中发挥作用。TDAG8的抗炎作用,在巨噬细胞和中性粒细胞已被证明起着至关重要的作用。
4 结论
综上所述，越来越多的证据表明GPCRs调节各种细胞外酸化的炎症细胞,尤其是G蛋白偶联受体家族(包括OGR1、GPR4TDAG8)在生理和病理生理情况下调节痛觉感受,突触可塑性和神经损伤。现已证明，某些炎症反应中微环境的pH值比正常组织低，组织发生变化使局部组织严重缺氧，造成糖酵解/乳酸代谢增强。在正常的pH下，乳酸是以阴离子形式存在，不能自由扩散通过胞膜，单羧酸转运体以1∶1方式联合转运H+和乳酸阴离子，同向转运通过细胞质膜后则以相反的顺序进行释放[14,15],这对细胞内pH值具有重要调控作用，能使细胞内pH值保持正常，防止酸中毒性细胞凋亡。
大多数GPCRs在不同细胞中执行着特定的功能，有些GPCRs能控制细胞增殖，但是，它们的异常表达使某些组织和细胞恶性转化，导致炎症的发生，炎症常伴有细胞外质子浓度升高，引起局部组织酸化，在这种酸性环境中，质子感知G蛋白偶联受体发挥着重要的作用。4种受体广泛分布于人各种炎症组织细胞中，参与炎症的发生和发展等病理过程的调控。但是炎症的形成机制非常复杂，是多种内外环境致病因素下机体稳态失衡所导致的复杂疾病,所以在继续深入研究质子感知受体对炎症作用及其机制的同时,还应该注重其他相关机制,不断深化炎症的发病理论,同时为临床上治疗提供新的靶点。
当代医学发表论文篇2
红细胞及其相关参数与心血管疾病关系的研究进展
摘要：血细胞分析是临床中最常用的检测指标，是发现某些全身性疾病早期迹象的重要检测手段。血细胞包括红细胞、白细胞和血小板。红细胞及其相关参数是血液系统疾病鉴别诊断的经典指标，红细胞及其相关参数与心血管疾病的发生发展、靶器官损害、诊疗及预后关系密切。本文对RBC、Hb、HCT、RDW与心血管疾病的关系进行简要综述。
关键词：红细胞;血红蛋白;红细胞压积;红细胞分布宽度;心血管疾病
红细胞是目前公认的有效的心功能危险分级指标，是多标志方法的客观指标。反映红细胞情况的参数包括红细胞(RBC)、血红蛋白浓度(Hb)及形态学参数红细胞压积(HCT)、红细胞平均指数平均红细胞体积(MCV)、平均红细胞血红蛋白含量(MCH)、平均红细胞血红蛋白浓度(MCHC))、红细胞体积分布宽度(RDW)[1-2]。近年来红细胞以其特殊生物学特征及重要临床价值成为心血管疾病研究的热点话题[3-4]。
1 红细胞和血红蛋白
RBC和Hb是血液学检查的重要指标，血红细胞的生理功能主要是经由细胞中的Hb来完成的，而红细胞中的MCH和MCHC能较为充分的反映出血红细胞中Hb的含量和浓度。Hb对人体的生命活动至关重要，主要结合肺部的氧，并运输至身体的各个组织部位，担负着为人体供氧和运输废物的重任[5]。RBC和Hb水平不仅是血液病诊断的重要依据，也是其他系统疾病诊疗的参考信息，是临床医学检验最常用、最重要的指标[6]，对了解病情、明确诊断、协助诊疗具有重要作用。Groenveld等[7]通过meta分析发现，贫血是影响急性冠状动脉综合征和心力衰竭等不良心血管事件的预测因子。
心力衰竭患者左室射血分数(LVEF)降低，Hb水平随心功能下降逐渐降低，贫血发生率升高，且Hb与LVEF呈正相关，认为血红蛋白水平降低或贫血是慢性心力衰竭预后不良的指标之一[8]。老年人是HF的高发人群，病情往往呈慢性进行性发展[9]。积极预防，及早发现预后不良的患者是提高疗效的有效途径[10]。叶梁等[11]研究证实，贫血与低蛋白血症是提示老年患者心力衰竭预后不良的简单有效指标。王玉秋[12]研究显示，及时纠正贫血，规范治疗可显著改善老年慢性心力衰竭患者血清肿瘤坏死因子、血管紧张素Ⅱ、白细胞介素10及白细胞介素4的水平，从而改善心脏功能和预后。慢性心力衰竭患者血红蛋白水平可为临床医师提供病情评估、协助诊疗的直观的科学依据。
2 红细胞压积
红细胞占血液细胞总数的95%，是决定血液黏度的重要因素，而HCT是红细胞影响血液黏度主要的决定性因素[13]，红细胞压积水平升高可导致血黏度增加，增加血管壁的剪切应力，损伤血管内皮，刺激内皮细胞释放血管活性因子，导致扩张/收缩血管因子失衡(如一氧化氮/内皮素的分泌失衡)，促进了冠状动脉慢血流(slow coronary flow，SCF)的发生[14-15]。研究发现，镰状细胞性贫血[16]、高脂血症、红细胞增多症[17]、血栓[18]、炎症[19]、心脑血管疾病等疾病的发生常伴红细胞压积水平升高，则血液黏度升高，增加血液外周阻力，致使心、脑血管有效血容量减少，研究证实，HCT与冠心病等缺血性脑血管疾病危险因素及死亡率密切相关。
3 红细胞体积分布宽度
红细胞体积分布宽度(RDW)是血细胞分析仪根据红细胞体积的直方图导出，反映血液循环中红细胞形态可变性的客观指标，体现红细胞体积大小的离散趋势，RDW越高，循环中红细胞大小差异就越明显。MCV是根据仪器测量上万个红细胞体积后计算的平均值，反映总体红细胞体积的变化。既往临床上常用RDW联合MCV来诊断或鉴别诊断各种不同类型的贫血等。近年来发现RDW的升高可能反映了炎性反应参与了冠状动脉粥样硬化形成、斑块的破裂及血栓形成的全过程，炎性应激可导致心力衰竭的发展，而RDW的升高与经典的炎症因子IL-6有密切联系，IL-6是冠状动脉粥样硬化斑块稳定性的重要标志物之一。RDW已被认为是一种新的反映炎性反应及氧化应激的标志物。
国内外有文献表明，冠心病患者RDW水平越高冠脉病变越严重，发生冠脉急性事件的可能性越大，推测认为RDW是预测心肌梗死后短期心血管事件发生的指标。随着研究的深入，RDW与心肺疾病的诊断、高血压病、心肌梗死和心力衰竭等不良心血管事件的发生发展密切相关，发生率及全因病死率相关，被用于心力衰竭、心肌梗死患者中再住院率及全因病死率的预测等方面。RDW-CV的升高与高血压、心力衰竭、冠心病、动脉硬化、稳定性心绞痛、急性冠脉综合症等心脑血管疾病的发生发展、死亡率和预后有明显的相关，是心血管事件风险性的重要预测因子。心血管疾病患者机体RDW水平越高，临床预后效果越差。
4 总结
随着研究的进展，基本确认了红细胞及相关参数与心血管疾病有关联，且检测方法廉价、方便，是直观的筛查项目，进一步研究红细胞及相关参数与心血管疾病的关系，探讨其机制与意义，为临床对心血管疾病的早期诊断、病情评估及预后提供理论依据，对疾病的诊疗、预后、降低住院率和病死率具有重要价值。
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