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天然药物治疗心血管疾病研究进展
摘要：中国传统医学是人类文明的瑰宝,在人类医学史上发挥着不可替代的作用｡由于具有无污染,无公害,高效低毒的特点,为世人所青睐｡中医药正逐渐为世界各国所认同｡中医药领域蕴藏着巨大的､待开发的资源｡随着现代药理学､I临床医学的不断深入和发展,极大地提升了中医药的价值｡在一些西欧国家(如德国)植物药､保健饮品已广为大众接受;美国已通过修改FDA的有关条款放宽对植物药的限制;而韩国､日本等国家和地区更是植物药的生产大户;香港去年已决定斥巨资组建中药港｡国内植物药的应用是勿庸置疑的｡
目前心血管疾病已成为世界范围内的一个“现代流行病”,其发病率和死亡率升高的趋势日益明显,提高心血管疾病的防治水平势在必行｡随着现代医学的发展,心血管疾病的防治､诊断和治疗等方面均取得了一定的进展｡但由于心血管疾病发病率高,治愈率低,并发症多,给心血管疾病的防治工作带来了一定困难｡传统医学和现代药理表明,很多中药都具有活血化瘀的作用,其疗效好,活性强,副作用小的特点,引起了医药界的关注｡同时也给心血管疾病患者带来了希望｡
【关键词】:天然药物;药理作用;心血管;研究进展
1 天然药物治疗心血管病
心血管疾病威胁着中老年生命健康｡传统中药对高血压､高血脂､血栓､心力衰竭､心肌缺血所致的心绞痛和心率失常等心血管系统疾病有较多的治疗经验｡近年来的药物化学及药理研究使此类中药的I临床应用有了更客观､科学的依据｡
1.1 高血压病
是一种常见的心血管疾病,是危害各类人群身心健康的常见病､多发病｡中医学中高血压病属于眩晕､头痛等范畴,并与心悸､胸痹､中风等密切相关[1]｡生物碱是中药降血压的有效成分｡近代研究表明,从钩藤提取的钩藤碱､钩藤总碱等能引起明显的降压效应,降压的同时使心率减慢｡天麻钩藤饮治疗高血压远期疗效显著,是I临床常用降压药物[2]｡宋纯清等[3]将大鼠麻醉后经颈部动脉插管记录外周血压和经股静脉微量输注实验用药,结果表明钩藤中4种成分均有降压及负性心率作用,且降压强度为异钩藤碱(42.O%)>钩藤碱(32.1%)>钩藤总碱(21.3%)>钩藤非生物碱(12.4%)｡常怡勇[4]实验表明,以有效成分为小檗碱的黄连素治疗原发性高血压,每次0.3~0.6g,1日3~4次,4周为1个疗程｡一般3~6日见效,总有效率为81%｡这可能是由于该药能通过抗胆碱酯酶增强乙酰胆碱作用,扩张血管所致｡吴茱萸的煎剂､冲剂或蒸馏液静注量剂或灌胃对犬都有显著降压作用,但有剂量依赖性[5]｡吴茱萸的降压作用与扩张外周血管有关,苯海拉明可使吴茱萸降压作用丧失,因此其降压作用可能与组胺系统有关｡
皂甙类化合物也有很好的降压作用｡倪受东等[6]通过试验证明,绞股蓝总皂甙能明显降低犬血压和总外周阻力､脑血管与冠脉血管阻力,增加冠脉流量,减慢心率,治疗中型和重型高血压亦优于复方降压片,无毒性､无不良反应｡绞股蓝总皂甙使心脏张力时间指数下降,对心肌收缩性能和心脏泵血功能无明显影响,作用略强于等剂量人参总皂甙,因此认为绞股蓝总皂甙降压作用可能通对扩张血管使外周血管阻力下降所致｡
银杏[7]在治疗高血压的过程中,可直接捕捉和清除超氧阴离子自由基等自由基和过氧化氢,通过对其起一种氢原子供体的作用而阻断和终止自由基连锁反应链,而阻止和抑制自由基反应和脂质过氧化反应病理性加剧,抑制过氧化脂质(LPO)及其代谢产物丙二醛(MDA)和共轭二烯等毒副物质的生成,使血压恢复正常｡
1.2 高脂血症[8] 主要指血中总胆固醇和(或)低密度脂蛋白一胆固醇和(或)甘油三酯增高｡中药调脂与西药相比具有疗效稳定､持久､副作用小的优点｡
黄酮类化合物具有很好的降脂作用｡黄芩[9]茎叶总黄酮(以下简称总黄酮)是芩茎叶的主要有效部位｡在给大鼠喂以高脂饲料的同时,总黄酮能明显抑制血清总胆固醇(TC)､甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白(LDL-C)的升高｡对已经形成高脂血症的大鼠,也能明显降低血清TC､TG､LDL-C的水平及动脉粥样硬化指数(AIAI=TC-HD-C/HDI-C)｡动物实验结果提示总黄酮对大鼠实验性高脂血症有显著的预防和治疗作用｡
杜力军等[16]通过体外试验,发现大豆黄酮､荷叶黄酮和二药配伍的黄酮部分均对小鼠高胆固醇表现出明显的抑制作用｡有人对喂养高脂高胆固醇食物的小鼠进行研究发现,绿茶､红茶和单独的茶多酚都能预防血清肝脂质的升高并能降低血清总胆固醇量或减少导致动脉粥样硬化的因子数,从而减少引发患心脏病的因素｡荷兰学者对3454名55岁以上老年人的跟踪调查发现,茶叶类黄酮可以明显地预防缺血性心脏病,它的防治作用可能与其有降血脂､促纤溶､抗血小板聚集､防治动脉粥样硬化､保护心肌等作用有关[11]｡皂甙类化合物有很好的降脂作用｡绞股蓝[6]总皂甙可抑制ip蛋黄乳液致小鼠斑清中胆固醇(CHO)及甘油三酯(TRIG)的值,400mg/kg可显著抑制高脂饲料致鹌鹑血清中CHO､TRIG及LDL升高｡鹿衔草[12]对血脂增高者的血清胆固醇有明显的下降作用,试验表明,鹿衔草制成茶剂使血清蛋白下降｡庄爱玲等[7]报道,用银杏叶甙针剂治疗冠心病患者,每次35mg,加入500ml生理盐水中静脉滴入,1次/日,连用2周.结果甘油三酯(TG)和总胆固醇(TO)比治疗前均明显下降(P
1.3 冠心病､心绞痛
缺血性心脏病主要是由冠状动脉粥样硬化等冠状血管病变引起的,也称为冠心病[13]｡临床主要表现为心绞痛,心肌梗死等症状,对心肌缺血有治疗作用的中药按其有效成分所属化合物的类别可分为黄酮类､皂苷类､生物碱类､挥发油等｡
银杏叶[7]主要成分黄酮能抑制脂质过氧化反应,并对低密度脂蛋白进行氧化修饰;能清除超氧阴离子自由基等自由基｡使患者体内的氧化型低密度脂蛋白和丙二醛明显下降,维生素C等含量明显升高,达到治疗冠心病的作用｡据报道,76例冠心病患者在接受银可络(GbE)制剂80rag,3次/日｡治疗1月后,血浆过氧化脂质(P-LPO)､红细胞过氧化脂质(E-LPO)明显下降(P<0.01),红细胞超氧化歧化酶(E-SOD)明显上升(P
丹参的主要成分为丹参酮,复方丹参滴丸自临床应用以来,已被证实在治疗心绞痛上具有速效､高效､安全和毒副作用少的特点｡长期服用复方丹参滴丸治疗心绞痛,有效率明显优于经典的抗心绞痛药消心痛,并且消心痛长期服用疗效显著下降,产生耐药性,而复方丹参滴丸长期服用疗效稳定,不产生耐药性｡参附注射液通过改善患者的微循环而直接对不稳定心绞痛起治疗作用｡毛彦明等[17]报道,盐酸川芎嗪注射液治疗冠心病患者,8O~120mg加入lO%葡萄糖液500ml中静点,每日1次,21天为1个疗程｡结果显示,治疗组6O例,显效25例(41.7%),有效3O例(50%),无效5例(8.3%)｡总有效例数55例,总有效率91.6% ｡
1.4 抗血栓
血栓形成是由于正常的凝血机制的紊乱而促使某些血细胞和蛋白质被激活相互作用而最终导致血小板-纤维蛋白血栓的形成｡白细胞与血小板的相互作用以及许多疾病状态是影响血栓形成的诸因素[18]｡血栓形成是导致心､脑和外周血管事件的最后关键环节,是致死和致残的直接原因[19]｡许多中药具有抗血小板聚集､抗血栓形成的作用,包括生物碱类､黄酮类以及皂甙等化合物｡
阮秋蓉等[20]通过试验,发现山莨菪碱不仅抑制内毒素脂多糖(LPS)诱导的血管内皮细胞表达纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)蛋白和mRNA表达,而且抑制其基础水平的PAI-1表达,从而发挥抗血栓形成作用｡从防己科植物山豆根中提取的生物碱--山豆根碱具有抗动脉血栓形成的作用｡其机理可能是其抑制了血小板的粘附与聚集｡中药提取物小檗碱也有明显的抗血小板聚集作用,它对血小板聚集的抑制与抑制血小板膜上AA的释放和代谢有关,另外,它同时能抑制血栓素的生成[18]｡
香蒲科植物香蒲花粉蒲黄煎液及其提取物总黄酮､有机酸和多糖对ADP及花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集功能有明显的抑制作用｡黄酮类化合物能抑制cAMP一磷酸二酯酶｡升高血小板内cAMP,使Ca2+浓度降低｡这可能是蒲黄的作用机制之一[18]｡虎杖甙具有一定的溶血栓､抑制血小板凝集和改善血液循环的作用｡孙晓东等[21] 通过试验发现,虎杖甙大､中剂量组可显著性抑制家兔血栓形成,减轻血栓湿重,还可显著性降低家兔血小板聚集率和血小板聚集时间,对于大鼠肠细膜毛细血管管径和毛细血管流速均可显著性增加｡
红花黄色素[22]验性血栓形成亦有非常显著的抑制效应,其抑制率为73.4%｡另外,红花黄色素尚可明显延长家兔血浆复钙时间､凝血酶原时间和凝血时间｡当归的重要水溶性成分为阿魏酸､叶酸等,能稳定血小板膜,降低伞血粘度,使血细胞解聚,血流速度加快｡这有利于抑制血小板聚集,减少血栓形成｡袁波等[23]通过对脑血栓病人的血浆前列环素(PG12)､血栓烷A2(TXA2)及丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD))的检测,观察当归注射液治疗脑血栓优于常规治疗,当归治疗优于常规治尤其是TXB2,MDA,SOD浓度变化有非常显著性差异(P<0.01)｡云香科植物香椒种花椒的水提物和醚提物能明显抑制大鼠血栓形成｡同时水提物具有抗凝作用,其机理呵能与血小板功能和血管内皮细胞抗凝成分有关[18]｡冉春风[24]的实验表明,注射水蛭注射液的大鼠血栓湿重减轻,血小板的黏附率,聚集率下降｡抑制率_卜升｡纤维蛋白原的含量降低,显示水蛭注射液有抗血栓形成的作用｡其机制与血小板的黏附聚集受到抑制有关,纤维蛋白原的含量下降有关｡
迷迭香酸的抗血栓和抗血小板聚集作用 大鼠体内实验(iv)表明, 它能抑制静脉血栓形成, 阻抑胶原诱导血小板聚集, 促进纤维蛋白质溶解｡当剂量为50 和100m g•kg-1时, 血栓形成率分别为41.9%和54.8%(P<0.05)｡当剂量为100及150mg•kg-1时, 血小板聚集的抑制率分别为30.4%和46.4%(P<0.01),血浆优蛋白溶解时间缩短(P<0.05)｡纤维蛋白含量无明显变化｡说明迷迭香酸有温和的抗血栓作用, 其机理可能与抑制血小板聚集和增强纤维蛋白溶解活性有关[25]｡
1.5 抗心律失常
心律失常属中医“心悸”､“怔忡”､“心下悸”范畴,现代的药理研究发现抗心律失常中药有效成分以生物碱类较多｡
苦参[26]中主要成分为苦参碱,用苦参片治疗快速心律失常167例,对期前收缩有效率为62.0%;室性期前收缩有效率为59.%5;房性期前收缩有效率为80.8%｡治疗频发性室性早搏32例,有效率达90.6%,且疗效较稳定[27]｡有人用黄连素治疗室性快速心律失常50例,总有效率为6O%｡显效率4O%｡治疗后室性早搏次数有明显减少,有显著统计学意义(P<0.01)｡王金凤等[28]在麻醉犬复制的心肌缺血再灌注损伤的病理模型上,再灌注后心律失常发生率很高,生理盐水对照组(NS)组的室速(VT)及室颤(VF)发生率达100%,小剂量通脉灵即可降低VT及VF发生率,大剂量通脉灵的效果更佳,VT及VF发生率减少到l6.7%,而且Ig(VT+VF)在各组中的值最低,心律失常记分亦最低,与NS组比较有显著差异(P<0.01),表明通脉灵有抗再灌注心律失常的作用,大剂量通脉灵优于丹参｡
临床上常用复方汤剂治疗心率失常,疗效显著｡刘艳芳等[28]｡自拟温阳活血汤治疗心率失常,其药物组成:黄芪60g,川芎15g,桂枝12g,炙甘草lOg,丹参15g,附子6~20g,当归lOg,麻黄3~9g,补骨脂15g,淫羊藿20g,熟地25g,人参lOg,麦冬12g,黄精12g,等｡服用后患者临床症状减轻,心率较前提高但未到显效者,22例,安静状态下窦性心率平均提高12.3次/分｡总有效率97.9%｡黄家征等[29]列观察四参汤对心律失常病人的治疗作用｡将心律失常病人12｡例随机分为2组,对照组以抗心律失常西药治疗,治疗组用中药四参汤加减口服｡结果治疗组的显效率为46.7% 总有效率为88.4%,对照组分别为20.O%,66.7%｡因此四参汤为治疗心律失常的安全有效方药,且无明显副反应｡
1.7 心力衰竭
心肌收缩力严重损害可引起慢性心力衰竭,心脏不能把血液泵至外周部位,无法满足机体代谢需要｡现代的药理研究治疗心力衰竭中药有效成分以强心苷类较多｡
临床上应用的强心苷类药物的种类较多,其中,主要的有紫花洋地黄强心苷类､毛花洋地黄强心苷､毒毛旋花子强心苷､夹竹桃强心苷类和铃兰强心苷类等｡其中主要品种有洋地黄毒苷,地高辛,毛花苷,毒毛花苷,以及铃兰毒苷等｡其作用途径是抑制膜结合的Na+,K+,-ATP酶的活性｡
1.8 其他
二氢小檗碱､苦菜水提液､生姜提取液､新疆玫瑰花､肉苁蓉､天山花椒醇提物､银杏酮酯等对缺血缺氧心肌有保护作用;灯盏花素､金丝桃甙､蜕皮甾酮等或对血管平滑肌有松弛作用成对内皮细胞有保护作用;三七皂甙､银杏叶提取物､毛绞般蓝皂甙､川芎嗪､天麻素､黄芪､红芪､小檗胺､葛根素､金丝桃甙､羌活水提物等对脑缺血缺氧或缺血再灌注脑损伤有保护作用;火麻仁油､郁金､茶多酚､怀牛膝､红曲､麝香保心丸等降脂､调脂､抗动脉粥样硬化的药效作用[30]｡
2 目前市场上比较成功的中药商品
在形形色色的中药品心血管病药物中,年销售额超过5亿元的产品至少有8~9种,如天津生产的“复方丹参滴丸”2005年销量已达10亿元,并成为国内第一个“重磅炸弹”级中成药产品｡紧随其后的有通心络､步长脑心通､地奥心血康､速效救心丸､脉络宁､舒血宁与珍菊降压片等｡
市场销量在1亿~2亿元之间的中药心血管病治疗剂麝香保心丸､杏灵滴丸､葛根素注射剂､丹参注射剂､灯盏花素注射剂､血塞通注射剂(三七总苷)､红花素注射剂､川芎嗪注射剂和黄芪注射剂等｡
在心脑心血管病药物中,银杏叶提取物无疑为世界头号畅销天然药物,据来自国外的报道,全球医药保健品市场上银杏叶提取物制剂销售额已超过50亿美元｡
我国2005年银杏叶制剂的销售额估计在18亿~20亿元,稳居中药心脑血管病治疗剂前列｡据国内医药行业协会统计,目前我国中药类心脑血管病治疗剂至少有300种以上,而银杏叶制剂(注射剂､片与胶囊)则占其中30%的份额[32]｡
3 存在的问题
天然药物治疗心血管疾病的探索和应用中尚存在许多问题｡第一,中药原材料中有效成分比较低,因此中药的降压､降脂幅度不大,起效比较慢,故中西医应取长补短,充分发挥中西医结合优势,既能使血压､血脂达标,又能从整体机能调节以达到治本的目的;第二,中药资源是一个丰富的自然产物资源,现利用的常用天然药物非常有限,可根据已知中药的有效成分的同源性寻找更多的药用资源;同时,也可根据已知有效成分的化学结构,通过化学合成,研制出更多的新药;第三,治疗心血管药物剂型单调,可开发研制多种剂型,以达到速效的效果｡
4 结论及前景
天然药物具悠久的应用历史,不失为我国现代药物研究和开发的宝贵资源｡相对于治疗心血管疾病化学药物的不良反应大的弊端,天然药物及复方制剂因其药物的多组分性,常常对心血管疾病从抗氧化,改善微循环,扩张冠脉,增加血流量等多方面同时发挥作用｡根据中医中药辨证理论,从整体入手,调整机体达到平衡,达到治本的目的｡但是中药也存在着起效慢,化学成分复杂难以制定质量标准等问题,因此,需要加强对中药中有效成分的开发利用工作,实现中药现代化,以发挥中国传统中药的最大优势｡
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发表医学职称论文范文篇2
探析流感病毒致继发性细菌感染的易感机制研究进展
摘要：肺炎是全球传染性疾病最主要的死因之一，每年导致全球数百万人死亡，在5岁以下儿童和60岁以上老年人中具有更高的发病率和死亡率。在中国每年约有250万新发肺炎病例，研究估算约有5%的患者死于肺炎相关疾病[1]。尽管目前已有疫苗接种和抗生素治疗等措施，由肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌以及流感嗜血杆菌等导致的细菌性肺炎仍是社区获得性肺炎的主要病因之一，而流感病毒感染引起的继发细菌性肺炎出现抗生素治疗有限、病情加重、预后差等特点，引起了广泛重视和研究。相关研究表明，流感病毒感染能通过多种途径抑制机体的先天性免疫应答，并为呼吸道正常定植细菌向肺部侵袭提供多种条件。本文就近年来流感病毒感染引起的继发细菌感染的易感机制进行综述。
一、流行病学研究
1.1 既往流行情况
流行性感冒(流感)继发细菌感染最早报告于18世纪初，随后法国内科医生René T. H. Laennec通过临床观察和一系列尸检研究证实流感的流行能显著增加人群细菌性肺炎的发病率[2]。在此之后大量研究表明，流感病毒可通过抗原变异和基因重组完成进化，导致新型病毒的出现甚至大流行。不同亚型的流感病毒感染均可增加细菌感染的易感性，在大流行期间尤为显著。
1918年H1N1流感大流行期间，全球约有一半人口被感染，患病人数高达5亿，死亡人数约有4 000万～5 000万。受当时科学技术所限，无法有效分离出致病原，但Morens等[3]对58例1918年流感死亡患者尸检进行重新鉴定，并回顾109篇8 398例尸检结果，证实绝大多数死亡病例合并细菌感染，以肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌及金黄色葡萄球菌的合并感染最为常见。Brundage[4]对同期美国军营回顾性研究发现，流感流行期间37个军营的平均发病率为23%(四分位间距15%～28%)，16%的人进一步发展为肺炎(四分位间距10%～20%)，并最终有34%肺炎患者死亡(四分位间距22%～41%)。肺炎病人痰培养结果显示：26%～65%的病人肺炎链球菌培养阳性，1.3%～50%金黄色葡萄球菌培养阳性，2.5%～22%流感嗜血杆菌培养阳性。此外，Brundage的研究还发现，1918年流感流行期间流感发病人数、肺炎发病人数以及相关死亡人数具有相似的流行趋势，但三者之间存在7～10 d的延迟。
与1918年流行不同，抗生素的发明和使用大大降低人群细菌性肺炎的发病率，肺炎链球菌病人的病死率也从30%降至5%，但仍有100万～400万人在1957年H2N2大流行期间死亡。除流感病毒表面糖基化位点增多导致致病力增强外，细菌的继发感染也是非常重要的原因，并且一些非典型肺炎病原体，如军团杆菌、衣原体、支原体同期检出率明显增高。Hers[5]对同期荷兰158例流感致死病例进行了调查，其中59%的尸检者肺部金黄色葡萄球菌阳性，15%肺部肺炎链球菌阳性。进入21世纪后，流感的流行和疫情进入了低发水平状态，相关疫苗接种以及医疗条件的提升使流感继发细菌感染的病例下降。但2009年新甲型流感爆发期间，一项研究发现838名流感病毒阳性患儿中274人临床确诊合并细菌性肺炎，其中183人细菌培养阳性[6]。Rice[7]对美国35个重症监护室的683名新甲型H1N1重症患者进行队列研究发现，207人在入院后的72 h出现细菌感染症状，平均起病时间为5.2 d(0.3～10.1 d)。154人细菌培养阳性，以金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和化脓性链球菌感染为主，并且31%的死亡率也明显高于无细菌继发感染的患者。
1.2 流行现状
由于流感能引起多种并发症，而且其他呼吸道病毒也能继发引起细菌性肺炎，目前尚无法精确获得流感合并细菌感染的流行情况，但据美国病毒监测系统估计1976―2009年平均每年有66 324人死于共感染(45 030～91 871人/年)，以65岁以上老年人死亡率最高[8]。但另一项研究认为，只有0.5%的健康青年患者容易合并细菌感染，在老年人和患有慢性基础性疾病患者中这个比例也只有2.5%[9]，这可能与研究人群早期使用奥司他韦和扎那米韦等抗病毒药物有关。在发达国家，据估算约有22%的社区获得性肺炎患者是由流感感染引起，39%的患者则由细菌和其他病毒双重感染引起。在发展中国家，由于缺乏有效的监测系统和完善的医疗条件，流感合并细菌感染的造成的死亡率很难估算，一般认为要高于发达国家水平，在经济落后的地区可能为估计值的数倍至数十倍。
我国目前尚未有流感合并细菌感染的详细报道，但郑南红[10]对2009年72例新甲型流感重症确诊病例研究发现，22例患者中性粒细胞百分比升高，推测其合并细菌感染。邓华[11]对138例甲型流感患者的C反应蛋白的值进行检验，并估算出约20%～50%的甲型流感患者合并细菌感染。由于我国5岁以下儿童和65岁以上老年人口众多，对流感和细菌普遍易感，发生流感继发细菌性肺炎的风险较高，需积极采取应对和预防措施。
二、流感致细菌感染的易感机制
多种致病菌，如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、化脓链球菌等均是人上呼吸道正常定植菌群，在呼吸道黏膜免疫屏障作用下多数人呈无症状感染或携带。通过体外细胞实验和构建多种动物感染模型，发现流感病毒可通过多种途径和方式来削弱或抑制宿主的先天性免疫应答，增加细菌向下呼吸道侵袭的易感性并加快细菌性肺炎进展。
2.1 呼吸道物理性功能缺失
呼吸道纤毛摆动和黏液分泌构成呼吸道清除病原体的首道屏障。流感病毒在上呼吸道的复制能降低纤毛摆动频率，减缓呼吸道黏膜分泌液流动速率，进而导致上呼吸道物理性清除细菌能力大大下降，呼吸道分泌物在细支气管内的潴留也为细菌的侵袭提供良好的结合位点和营养环境。此外流感病毒能导致呼吸道小气管分泌释放纤维蛋白和黏蛋白，引起局部黏膜充血和水肿，并阻塞呼吸道。受感染的呼吸道黏膜发生变形、脱落和坏死，又进一步影响下呼吸道黏液和纤毛的功能，促进下呼吸道细菌繁殖[12]。此外，流感病毒还能破坏肺泡壁上皮细胞和毛细血管内皮细胞，导致肺泡间隔增厚并影响正常气体交换，肺生理功能的缺失进一步降低其清菌能力。
2.1. 细菌黏附受体的增加
流感病毒可通过表面蛋白――血凝素(hemagglutinin，HA)与呼吸道上皮细胞结合，在内吞作用下进入细胞并大量复制，在另一种表面蛋白――神经氨酸酶(neuraminidase，NA)作用下裂解细胞表面唾液酸，出芽并完成复制周期。在这个过程中，HA蛋白和NA蛋白能够改变受感染细胞的表面蛋白受体，为细菌的黏附提供结合位点;部分受感染的呼吸道纤毛细胞发生脱落和死亡，上皮细胞和基底细胞层功能受损并被破坏，导致多种细菌结合位点发生暴露。细菌通过表达多种毒力因子与基底细胞黏附位点或细胞外纤连蛋白结合，造成呼吸道细菌的大量繁殖。
此外，流感还通过其它3种机制增加细菌黏附受体：第1种，流感NA蛋白具有酶活性，除了裂解细胞表面唾液酸糖基部分增加细菌黏附受体外，还能破坏具有细菌诱饵受体功能的唾液酸黏蛋白。体外细胞实验发现将流感病毒与人类上皮细胞系A549共同孵育30 min后，细胞表面细菌黏附性明显增强;应用胰蛋白酶处理后，A549细胞表面蛋白明显减少，细菌黏附性也大大降低[13]。第2种，在流感免疫应答中，机体产生并上调包括血小板活化因子受体(Platelet activating factor receptor，PAF-R)在内的多种细菌黏附受体。Sluijs[14]研究证实，PAF-R的缺失虽然不影响小鼠肺内病毒的清除，但肺内细菌继发感染量大大降低，生存率也显著提高，表明PAF-R在细菌继发感染过重中起着重要的受体结合作用。第3种，呼吸道恢复期的愈合部位也能为细菌的黏附提供结合位点。损伤修复的细胞和处于不同分化状态的细胞可表达包括唾液酸多糖和α5β1整合素在内的多种顶端受体，处于上皮细胞愈合期的基底细胞膜能够表达层粘连蛋白和胶原蛋白，这些因素共同作用为细菌的侵袭和黏附提供了便利条件。
2.2免疫细胞功能失调
由肺泡巨噬细胞(AM)、中性粒细胞(PMN)、自然杀伤细胞(NK)和树突细胞(DCs)等免疫细胞构成了人体抵抗细菌侵袭的第二道防线，它们通过吞噬、趋化反应以及胞内杀伤等作用来清除病原体，并同时招募多种细胞因子和趋化因子来加强清除。
AM是肺内识别和应答侵袭性细菌的重要免疫细胞，流感病毒的初始感染通过多种途径干扰AM对细菌的识别和杀伤能力。Sun[15]在2008年研究发现，流感病毒感染小鼠5 d后AM的数量并没有发生变化，但荧光显微镜下可见其吞噬能力发生障碍，而此时抗病毒产生的干扰素γ(IFN-γ)含量相应增加。进一步研究发现IFN-γ通过下调巨噬细胞表面清道夫受体(alveolar macrophage scavenger receptor，MARCO)使AM抗菌能力下降，而使用IFN-γ特异性中和抗体能有效抑制小鼠肺内细菌含量。Chen[16]通过研究发现流感病毒对AM分化也有一定影响，流感应答产生的白介素4(IL-4)和IL-13可诱导选择性激活巨噬细胞(Alternatively activated macrophages，AAM)相关基因表达，分化形成的AAM杀菌能力大大降低，说明流感病毒引起的正常抗病毒免疫同时影响了AM的正常抗菌机制。此外，尚有研究发现流感病毒通过抑制AM对细菌Toll样受体(toll-like receptors，TLRs)的识别来减少感染部位免疫细胞的招募，但其机制仍需进一步研究。
PMN是肺部清除细胞外细菌的另一种免疫细胞，流感病毒的复制也能抑制PMN功能。McNamee[17]研究发现小鼠流感感染3 d后肺炎链球菌并不易感，但6 d后易感性显著增加，12 h和24 h后的肺炎链球菌含量分别提高485.5和194.4倍;PMN缺失的小鼠反而在流感感染的第3天对肺炎链球菌易感，但6 d易感性无明显变化。进一步研究显示，流感病毒通过抑制PMN细菌吞噬能力和细胞内活性氧的产生来改变PMN正常生理功能。然而Karlstrom[18]研究发现，对共感染的小鼠使用抗生素治疗虽然能使继发感染的肺炎链球菌裂解，但大量PMN在小鼠肺部的浸润反而造成严重损伤，死亡率也明显抬升。另有一些研究也发现，流感感染后细菌的继发感染虽然能招募大量PMN，但PMN抗菌吞噬能力已大大降低，释放产生的大量炎症介质反而具有损伤器官作用。因此，PMN在继发感染过程中可能起着抗菌和损伤的双重作用，其具体作用机制仍需进一步研究。
NK细胞在病毒感染早期阶段通过杀伤受感染细胞和产生细胞因子来起到抗病毒作用，流感的感染也可抑制NK细胞的正常免疫应答，降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)的产生，并间接抑制AM的抗菌能力[19]。尽管之前有研究认为NK细胞可通过上调IFN-γ和IL-10来增加肺炎链球菌继发感染的易感性，但在金黄色葡萄球菌和流感共感染的小鼠体内未观察到该现象，这很可能与流感后不同细菌具有不同的易感途径有关。
DCs在免疫应答程度过程中能够诱导效应T细胞和B细胞克隆与分化，并同时产生多种促炎细胞因子、趋化因子和I型干扰素。但目前研究对于DCs在先天性抗细菌和抗病毒免疫中的作用存在争论，仍需更多的研究来进一步确认。
2.3病原识别受体通路的改变
正常情况下，宿主免疫系统可通过识别病原体表面的模式识别受体(Pattern recognition receptors，PRRs)来介导免疫应答，TLRs途径是宿主识别流感和细菌的共同免疫通路。流感病毒主要激活宿主TLR3、TLR7、TLR9途径，而细菌则通过TLR2、TLR4、TLR5、TLR9等途径被宿主识别[2]。调节分子MyD88在TLRs作用下活化NF-κB通路或丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated kinase，MAPK)通路来招募和分泌多种细胞因子、趋化因子以及粘附分子来清除致病菌。在继发感染过程中，由于流感和细菌免疫激活通路和信号转导分子非常相似，因而有研究认为流感的初始感染能导致细菌PRRs持续性的脱敏，正常的细菌识别功能和免疫应答持续性抑制数周或数月，继而增加细菌继发感染的风险。
2.4 其它易感机制
近年来研究发现，流感病毒感染过程中激活产生的细胞因子和趋化因子是免疫过程中的重要中间递质，具有增加细菌粘附受体、激活或抑制免疫细胞功能，并可以上调或抑制相关免疫调节通路，成为研究的热点。动物实验已经证实流感病毒的初始感染会增加肺内TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子分泌，导致肺内PMN大量聚集、肺泡上皮细胞损伤以及肺部水肿，为细菌的继发感染提供侵袭环境。Li[20]研究发现，流感病毒NA蛋白能够活化免疫调节分子――转化生长因子β(Transforming growth factor β，TGF-β)，激活Smad信号通路，继而上调细菌粘附附因子，使用TGF-β抑制剂能有效阻止A组链球菌的黏附。抑炎因子IL-10是细菌继发感染繁荣另一种重要调节因子，Sluijs[21]研究发现流感恢复期的小鼠IL-10含量是正常小鼠的的50倍，使用IL-10抗体显著降低小鼠肺内肺炎链球菌定植量，继发感染的致死率也大大降低。由于继发感染过程中多种免疫细胞主要通过细胞因子和趋化因子来互相调节、平衡，整个炎症反应呈现出复杂的交互作用，因而使用单个细胞因子抗体并不能完全阻止细菌继发感染的发生。Jamieson[22]实验结果也显示，TNF-α、caspase-1、MyD88、TLR2/4、Nos2基因缺失的小鼠在流感病毒和噬肺性军团杆菌共同感染下，生存率并没有显著提高，提示我们可能还存在其它的易感途径。
三、未来研究展望
在过去的数年中，新颖的流感病毒增加细菌性肺炎的易感机制不断出现。一些研究认为，流感的感染会造成抗原呈递细胞(Antigen presenting cell，APC)的脱敏，形成细菌继发感染的易感窗口期。另有一些研究发现，接种细菌疫苗并不能很好的降低流感后细菌性肺炎的发生[23]，接种流感疫苗反而显著降低儿童急性中耳炎发病率，并降低老年人肺炎入院率、侵袭性肺炎感染以及死亡率[24]。这些结果表明有效的切断流感病毒对免疫系统的影响，依然是治疗和控制继发细菌性肺炎的重要手段。
然而遗憾的是，迄今为止针流感对免疫调节方面的作用并没有得到统一的结论，造成该结果的可能原因有：① 流感病毒类型、感染剂量以及细菌类型均会影响宿主的免疫应答，仍需收集不同的实验条件下的不同研究结论。② 流感感染过程中的免疫调节是多因素共同作用的，抑制单个因素无法完全控制细菌性肺炎的发生。③ 免疫过程是一个复制的动态变化过程，相关免疫细胞作用和免疫通路仍需进一步研究。